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Mexiko, 1880: Eigentlich könnten die wohlhabende Bankierstochter Sara (Salma Hayek) und die mittellose Bauerntochter Maria (Penélope Cruz) unterschiedlicher nicht sein. Doch als der skrupellose Tyler Jackson (Dwight Yoakam) im Auftrag einer New Yorker Bank den Bau einer neuen Eisenbahn durch Angst, Gewalt und Mord zu forcieren versucht, werden die beiden Frauen zu Schicksalsgenossinnen. Mit tatkräftiger Unterstützung des alten Ganoven Bill Buck wachsen sie zu einem gefürchteten Bankräuber-Duo zusammen und rauben sich als weibliche Robin-Hood-Variante Geld für die geknechtete Bevölkerung zusammen. Der einfältige Ermittler Quentin (Steve Zahn) soll die beiden Bandidas überführen, verliert aber angesichts seiner cleveren Gegenspielerinnen bald den Kopf und den Überblick...