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Mit der Erfindung von "True Blood", einem synthetischen Blutersatzstoff, entspannt sich das Verhältnis zwischen Menschen und Vampiren. Diese sind plötzlich nicht mehr auf lebende Beute angewiesen, um sich zu ernähren. Als plötzlich vergiftetes True Blood auftaucht, das die niedersten Instinkte der Vampire weckt und sie zu rasenden, blutgierigen Bestien werden lässt, ist der Schrecken groß, mehr noch, als eine terroristische Vampir-Organisation die Verantwortung dafür übernimmt. Jessica gehört zu den Opfern des vergifteten synthetischen Blutes. Um sie zu retten und die verfahrene Situation zu entschärfen, müssen Bill, Sookie, Lafayette und Vampir-Sheriff Eric mit vereinten Kräften zusammenstehen.